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細(xì)胞治療技術(shù)已經(jīng)成為近年來(lái)最引人注目的領(lǐng)域之一，雖然國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療研究不斷取得重要成果，但仍存在一些會(huì)對(duì)細(xì)胞治療技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化產(chǎn)生負(fù)面影響的不規(guī)范現(xiàn)象，為此，生物谷特別推出了系列欄目“細(xì)胞治療怎么走？”今天為大家?guī)?lái)《細(xì)胞治療未來(lái)展望》，供參考學(xué)習(xí)。

1. 癌癥免疫細(xì)胞治療

癌癥免疫療法是通過(guò)內(nèi)源和外源方式克服免疫抑制。美國(guó)前總統(tǒng)卡特在2015年12宣布其接受4個(gè)月的PD1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后，腦部的黑素瘤已經(jīng)完全消失；且自美國(guó)5歲女孩Emily接受CAR-T療法后病情得到完全緩解之后，癌癥免疫療法已經(jīng)被列為當(dāng)年排位第一的科技進(jìn)步，自此世界各大藥物和疾病研發(fā)巨頭也加強(qiáng)了在該領(lǐng)域的研究。下圖1中列出了國(guó)外參與免疫細(xì)胞治療（CAR-T、TCR-T）的部分公司

圖1. 國(guó)外參與免疫細(xì)胞治療（CAR-T、TCR-T）的部分公司

我國(guó)開(kāi)展干細(xì)胞研究的公司比較多但是起步較晚，而且大都屬于臨床研究階段，還有非常大的研究空間。

CAR-T療法前景：

CAR-T技術(shù)是目前研究最為火熱的一種免疫細(xì)胞療法，本研究報(bào)告上下文中也詳細(xì)介紹了CAR-T臨床研究的具體的情況。在目前的國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)展中，美國(guó)的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量穩(wěn)居世界第一。來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的Carl H. June 團(tuán)隊(duì)在臨床上的CAR-T研究相對(duì)較為領(lǐng)先，其治療急性淋巴白血病的CD19的2期臨床結(jié)果將會(huì)在今年的7、8月份公布。美國(guó)在研項(xiàng)目中臨床項(xiàng)目仍然以CD19為主，在實(shí)體瘤方面大多扔處于I期，并且已公布的臨床結(jié)果并不理想。例如賓夕法尼亞大學(xué)用 mRNA 暫時(shí)表達(dá) SS1 抗 mesothelin 的臨床 1 期實(shí)驗(yàn)中， 雖然觀察到了腹水中癌細(xì)胞減少， 但是效果短暫， 很快病程就進(jìn)一步惡化了。 這與初期研發(fā)采用了鼠源性抗體并產(chǎn)生了自身免疫有關(guān)。貝勒醫(yī)學(xué)院采用 2 代 CAR-T 以 HER2 靶點(diǎn)治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的 1 期臨床中， 16 個(gè)病人只有 1 個(gè)達(dá)到部分緩解（Partial response，PR）， 7 個(gè)病情穩(wěn)定（ Stable disease， SD）。 貝勒醫(yī)學(xué)院以 GD2 為靶點(diǎn)治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤 的早期研究中曾經(jīng)有 3/11 的 病人達(dá)到短暫的完全緩解 （ Complete response, CR），但是具有共刺激因子的研究結(jié)果還需要觀察。

中國(guó)的CAR-T臨床療法數(shù)量?jī)H次于美國(guó)，但是由于我國(guó)存在很多技術(shù)初創(chuàng)公司，信息不對(duì)外公開(kāi)，加上我國(guó)細(xì)胞治療臨床實(shí)驗(yàn)審批權(quán)下放在醫(yī)院一級(jí)、缺乏中心化查詢機(jī)構(gòu)，還有技術(shù)來(lái)源不完全是醫(yī)院自主建立等原因，使得我國(guó)很多的臨床研究進(jìn)展無(wú)法獲得。就目前已知的CAR-T療法臨床研究情況來(lái)看，西比曼、科濟(jì)生物、 博生吉、 雅科生物、 北大未名 等后發(fā)企業(yè)將目光同時(shí)瞄準(zhǔn)了實(shí)體瘤和血液瘤：西比曼生物科技收購(gòu)了 301 醫(yī)院 4個(gè) CAR-T產(chǎn)品并擁有后續(xù)產(chǎn)品的優(yōu)先權(quán)；科濟(jì)生物獨(dú)有的 GPC3 靶點(diǎn)治療肝癌和 EGFR治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤； 雅科生物在同濟(jì)醫(yī)院和陸道培血液腫瘤中心進(jìn)行 CD19 產(chǎn)品臨床試驗(yàn)；博生吉在精囊腺癌中 MUC1靶點(diǎn)的 CAR-T 產(chǎn)品取得初步療效；北大未名生物研究所在安醫(yī)大二附院做 CD19臨床。

由于國(guó)內(nèi)相關(guān)技術(shù)企業(yè)數(shù)量的增多和國(guó)外技術(shù)的嫁接等原因，CAR-T療法在國(guó)內(nèi)的發(fā)展將會(huì)取得前所未有的進(jìn)展。而且有可能會(huì)在某些地方趕超歐美國(guó)家。但是由于國(guó)內(nèi)政策的缺失，當(dāng)前實(shí)驗(yàn)規(guī)范程度不夠，所以預(yù)期在海外獲批之后，國(guó)內(nèi)才會(huì)跟進(jìn)。

基因編輯輔助細(xì)胞治療

基因編輯技術(shù)指特異性剪切基因組DNA位點(diǎn)的技術(shù)?；蚓庉嬏刂冈诨蚪M上進(jìn)行特定位點(diǎn)的剪切?；蚓庉嬍侵冈诨蚪M上剪切將基因編輯與傳統(tǒng)的暫時(shí)性表達(dá)的質(zhì)粒區(qū)分開(kāi)來(lái)，對(duì)特定位點(diǎn)剪切將基因編輯與隨機(jī)整合進(jìn)入基因組的逆轉(zhuǎn)錄病毒區(qū)分開(kāi)來(lái)。下圖2描述了基因編輯的步驟和預(yù)期達(dá)到的效果

圖2. 基因編輯的步驟和預(yù)期達(dá)到的效果

基因編輯的優(yōu)勢(shì)在于特異性直接編輯基因組，具有可持續(xù)性和安全性。當(dāng)前的基因編輯技術(shù)主要分為三種：ZFN、TALEN和CRISPR，它們的技術(shù)各具優(yōu)勢(shì)，這三種技術(shù)的比較圖如下圖3：

圖3. ZFN、TALEN和CRISPR技術(shù)比較

基因編輯在臨床應(yīng)用上仍然處于早期，主要應(yīng)用仍然在科研領(lǐng)域。傳統(tǒng)上基因編輯技術(shù)主要用于缺失某種正常蛋白的的罕見(jiàn)病領(lǐng)域，例如Bluebird Bio在鐮刀血病中就是利用 MegaTAL 實(shí)現(xiàn)基因編輯。在過(guò)繼免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，CAR-T 與 TCR-T公司（ 例如Cellectis、 Adaptimmune）等都采用基因編輯敲除內(nèi)在TCR 和MHC的方法制作通用細(xì)胞，另外敲除 CD52 也可以獲得對(duì)化療藥物的耐藥性?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然前景廣大，但是技術(shù)本身還處于臨床研究期，離大面積進(jìn)入應(yīng)用還有段距離。另一方面在科研領(lǐng)域，CRISPR對(duì)于研制基因敲除動(dòng)物模型有重大幫助。由于采用廉價(jià)的核酸識(shí)別，而不是費(fèi)時(shí)費(fèi)力的設(shè)計(jì)結(jié)合蛋白，極大的降低了模式動(dòng)物創(chuàng)制的成本。

TCR

T細(xì)胞受體（TCR）修飾的T細(xì)胞是當(dāng)前過(guò)繼性細(xì)胞治療ACT技術(shù)中兩大最新的技術(shù)之一（另一項(xiàng)是CAR-T），實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)免疫學(xué)機(jī)制研究到臨床免疫治療應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。目前有三種使用效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞療法正朝著注冊(cè)審批的方向行進(jìn)（圖4）。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）雖發(fā)展緩慢，但數(shù)十年來(lái)一直進(jìn)步，近期一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的國(guó)際III期隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。新近組建的Lion Biotechnologies公司正商業(yè)化應(yīng)用TILs治療黑色素瘤和其他有T細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤。

與TILs相比，開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)基因的方法克服對(duì)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫耐受。這種方法通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域）或者TCR α/β異二聚體，使T細(xì)胞能夠重新高效的識(shí)別靶細(xì)胞。通過(guò)輸注能夠識(shí)別特異靶標(biāo)的基因修飾T細(xì)胞，賦予免疫系統(tǒng)以新的非自然免疫活性。這種方法除了能像細(xì)胞毒性化療和靶向治療快速殺滅腫瘤外，還避免了疫苗和T細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。

圖4：目前細(xì)胞治療的幾種途徑。通過(guò)修飾，使正常供體細(xì)胞的同種異體排異反應(yīng)失活，同時(shí)使用抗腫瘤的CAR或TCR武裝它；或利用抗腫瘤分子武裝患者自體細(xì)胞。在實(shí)體腫瘤中，活檢標(biāo)本可用來(lái)分離TILs并進(jìn)行擴(kuò)增。大多數(shù)情況下，病人在接受抗腫瘤淋巴細(xì)胞輸注前需要接受必要的預(yù)處理，并須謹(jǐn)慎處置治療引發(fā)的毒性。

除了極個(gè)別情況外，細(xì)胞療法的個(gè)性化指的是自體的、源于患者的T細(xì)胞。正因如此，過(guò)繼細(xì)胞治療的開(kāi)發(fā)主要依賴于學(xué)術(shù)界與制藥行業(yè)的緊密合作。在這個(gè)模式中，學(xué)術(shù)界與工業(yè)界共存，前者開(kāi)發(fā)和檢驗(yàn)細(xì)胞工程技術(shù)的新思路，后者擴(kuò)大和實(shí)現(xiàn)新方法在醫(yī)療健康領(lǐng)域中的影響力。這種學(xué)界和工業(yè)界的合作伙伴關(guān)系已經(jīng)在全球的許多機(jī)構(gòu)中出現(xiàn)，包括賓夕法尼亞大學(xué)與諾華，貝勒醫(yī)學(xué)院與Bluebird Bio、Celgene公司，紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心、哈欽森弗萊德癌癥研究中心與Juno Therapeutics公司，國(guó)立癌癥研究所與Kite Pharma，西比曼與中國(guó)解放軍總醫(yī)院?？傮w來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在有數(shù)十家細(xì)胞治療領(lǐng)域的企業(yè)總投資達(dá)數(shù)十億美元。

這種合作關(guān)系的影響力仍不明確，學(xué)術(shù)界的學(xué)術(shù)自由與大型企業(yè)專注于價(jià)值相遇必將產(chǎn)生沖突，尋求校外的項(xiàng)目資金支持和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的歸屬問(wèn)題，將成為創(chuàng)造這個(gè)領(lǐng)域的學(xué)者與謀求獲得技術(shù)授權(quán)的制藥公司之間激烈爭(zhēng)論的話題。

2. 干細(xì)胞療法

機(jī)理研究與突破

在人體的發(fā)生發(fā)育過(guò)程中，胚胎和成年組織中可能存在著具有多向分化潛能的干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞來(lái)源于人或動(dòng)物胚胎內(nèi)的細(xì)胞團(tuán)或原始生殖嵴的一種多能細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞幾乎可以向所有的成年組織分化。

目前國(guó)內(nèi)外近年來(lái)有關(guān)的干細(xì)胞治療主要有幾種疾病的臨床研究報(bào)道情況如下：

1).MSCs治療脊髓損傷

通過(guò)搜索國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床文獻(xiàn)可知，接受脊髓損傷的患者的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)（ASIA觸覺(jué)評(píng)分、Frankel評(píng)分總體改善率、日常生活能力訓(xùn)練評(píng)分）具有更高的低熱反應(yīng)，與對(duì)照組相比差異有顯著性意義（P<0.05），說(shuō)明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療骨髓損傷有一定的療效并未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，但是還需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性及有效性。

2). 治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院在2009年通過(guò)治療結(jié)果首次證明了異體MSCs治療SLE安全有效。且病人在移植MSCs后9個(gè)月及12個(gè)月時(shí)有一定的復(fù)發(fā)率，提示可在移植后6個(gè)月給予重復(fù)輸注以維持疾病的長(zhǎng)期緩解。

3). 干細(xì)胞治療急性植物抗宿主疾病

檢索有關(guān)MSCs預(yù)防HSCT后GVHD方面的臨床文獻(xiàn)，通過(guò)研究文獻(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果可知：MSCs未能降低急、慢性GVHD發(fā)生率；MSCs未參加原發(fā)病復(fù)發(fā)率及巨細(xì)胞病毒感染率；MSCs未改善病人總體生存率。MSCs可能對(duì)GVHD有一定的預(yù)防作用，但由于尚缺乏大樣本的RCT證據(jù)支持，MSCs對(duì)GVHD的預(yù)防作用尚不能作出最后結(jié)論。

4). 干細(xì)胞治療心肌梗死和缺血性心力衰竭

海軍總醫(yī)院與國(guó)內(nèi)11所醫(yī)院及北科生物合作研究，進(jìn)行了國(guó)內(nèi)首個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 WJ-MSCs經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植治療急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，WJ-MSCs治療急性心肌梗死是安全的，無(wú)免疫反應(yīng)，可明顯縮小心肌梗死范圍，顯著提高心臟收縮功能，有效預(yù)防心肌梗死后心臟重構(gòu)及心力衰竭發(fā)生，且另有證據(jù)表明，原始的 WJ-MSCs 確實(shí)遠(yuǎn)較自體的成體干細(xì)胞更具旁/自分泌效應(yīng)，更具增殖活力及分化潛能。另有試驗(yàn)表明，干細(xì)胞治療缺血性心力衰竭與急性心肌梗死對(duì)于減小患者梗死面積、提高左心室射血功能具備著確切的安全性以及治療效果。

5). 干細(xì)胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

霍普金斯大學(xué)的研究人員 Karussis等人的對(duì)于干細(xì)胞的臨床研究結(jié)果表明干細(xì)胞具有定向遷移的能錄且較為安全，還發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有顯著的免疫調(diào)控功能。

劍橋大學(xué)間充質(zhì)干細(xì)胞在該領(lǐng)域的研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療前后沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良事件，而且經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療后患者的視力以及視覺(jué)誘發(fā)反應(yīng)均有所改善，而且視神經(jīng)區(qū)域增加。

日本札幌醫(yī)科大學(xué)的研究人員進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)研究證明了間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效減少腦卒病灶；韓國(guó)亞洲大學(xué)的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞在缺血性中風(fēng)治療中安全有效。

6). 干細(xì)胞治療肝功能衰竭

通過(guò)查找相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)資料可知，自體外周血干細(xì)胞治療可以成為肝移植前的過(guò)渡治療手段。

7). 干細(xì)胞治療糖尿病足

日本Kansai醫(yī)科大學(xué)的醫(yī)生和我國(guó)的科研人員對(duì)糖尿病足病患者的臨床治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該治療手段使大多數(shù)患者達(dá)到了避免截肢或降低截肢平面的目的。目前我國(guó)采用自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢缺血的例數(shù)大約在8000例左右，從目前臨床上反饋的結(jié)果證明了這是一種非常安全的有效、值得推廣的技術(shù)。

8). 干細(xì)胞治療黃斑變性

在美國(guó)加利福利亞大學(xué)Stein眼科學(xué)院、 Wills眼科醫(yī)院、 Bascorn Palmer眼科學(xué)院展開(kāi)的hESC-RPE細(xì)胞懸液移植多中心I／ II期臨床試驗(yàn)中， 采用 ACT公司提供的hESC-RPE對(duì)干性AMD和Stargardt病患者進(jìn)行視網(wǎng)膜下腔注射。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的癥狀得到了有效緩解。

干細(xì)胞研究進(jìn)展：

隨著國(guó)際上多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)干細(xì)胞應(yīng)用相關(guān)法規(guī)的頒布，干細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)和在于疾病的應(yīng)用研發(fā)也有了較好的成果和較大的突破。韓國(guó)在干細(xì)胞藥物領(lǐng)域的研發(fā)為世界矚目，下表1列出了近年來(lái)研制出的干細(xì)胞產(chǎn)品

表1. 近年來(lái)研制出的干細(xì)胞產(chǎn)品

目前國(guó)內(nèi)外已獲批的干細(xì)胞產(chǎn)品如表2：

表2. 國(guó)內(nèi)外已獲批的干細(xì)胞產(chǎn)品

干細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性：

目前，干細(xì)胞的研究正在向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，干細(xì)胞的安全性數(shù)據(jù)多來(lái)自一些干細(xì)胞的早期探索研究和 I、 II 期臨床試驗(yàn)。總體來(lái)看，胚胎干細(xì)胞已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)分化的胚胎干細(xì)胞移植后可以形成畸胎瘤；誘導(dǎo)多能干細(xì)胞已經(jīng)被證明大約 20% 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞后代會(huì)發(fā)生腫瘤，且其誘導(dǎo)過(guò)程中需使用反轉(zhuǎn)錄病毒，對(duì)臨床使用的安全性也需要驗(yàn)證。應(yīng)用于臨床治療的細(xì)胞資源需要同時(shí)符合幾個(gè)重要條件，即培養(yǎng)方便、可以在體外大量增殖，獲得的終末分化細(xì)胞需要具有功能，同時(shí)又具備較低的致瘤風(fēng)險(xiǎn)。然而到目前為止，無(wú)論是具備亞全能性的胚胎干細(xì)胞還是體細(xì)胞來(lái)源的誘導(dǎo)型多能性干細(xì)胞，直接進(jìn)行體外分化，都無(wú)法同時(shí)滿足這些要求；異體造血干細(xì)胞最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是急慢性的移植物抗宿主病，會(huì)影響移植成功的患者的存活。間充質(zhì)干細(xì)胞目前的臨床研究上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；脂肪干細(xì)胞研究也未發(fā)現(xiàn)與移植有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。從目前的研究結(jié)果和文獻(xiàn)來(lái)看，自體造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等成體干細(xì)胞移植，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較安全。

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